Desde Septiembre de 2008 dedicado a las formas progresivas de la EM

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martes, 21 de junio de 2016

Karl Deisseroth: «Puede que nunca logremos entender el cerebro»


La Fundación BBVA premia a los creadores de la optogenética

PILAR QUIJADa  ABC ciencia


Karl Deisseroth (Boston, Massachussets, 1971), se estableció en 2004 en un sótano de la Universidad de Stanford dispuesto a desentrañar algunos de los misterios del cerebro. Ocupó el recinto en el que había trabajado antes un premio Nobel de física, Steven Chu, que con láser consiguió atrapar átomos. Curiosamente, utilizando luz láser Deisseroth ha dado un paso importante para entender mejor la actividad cerebral y hoy su nombre empieza a sonar como posible candidato al premio Nobel.
Como psiquiatra y neurocientífico, Deisseroth quería conocer cómo surgen las enfermedades psiquiátricas. Pero le faltaban herramientas, así que decidió «fabricarlas». Retomó una idea del investigador austriaco Gero Meisenböck, que había logrado un par de años antes introducir en neuronas una proteína capaz de convertir la luz en electricidad, que es precisamente el lenguaje del cerebro. Pero había inconvenientes técnicos que impedían su aplicación a gran escala en investigación. En 2005, Deisseroth y su colega Boyden aportaron la solución sustituyendo la proteína que utilizaba Meisenböck. El cambio funcionó y mediante luz láser lograron activar o desactivar grupos de neuronas a voluntad en animales de laboratorio y ver cómo eso afectaba a su comportamiento. Hoy la técnica está ampliamente difundida por los laboratorios de neurociencia de todo el mundo y ya está dando lugar a las primeras aplicaciones clínicas.
No se puede utilizar directamente en humanos, pero sí indicar nuevos caminos a seguir para corregir anomalías en el cerebro. La Fundación BBVA acaba de conceder a los tres investigadores el premio Fronteras del Conocimiento en Biomedicina. Deisseroth conversó con ABC sobre su trabajo.
—Hay una clara separación entre enfermedades mentales y neurológicas, ¿se mantendrá en el futuro?
—Tradicionalmente estaban en el mismo campo y sigue habiendo muchas conexiones. Yo estoy certificado por el Consejo Americano de Psiquiatría y Neurología y creo que hay una amplia creencia de que podrían volver a reunirse. Sin embargo, existen diferencias, porque en las enfermedades neurológicas hay un daño, mueren las células o son tan disfuncionales que la estructura del sistema queda alterada. En las enfermedades psiquiátricas no podemos ver una diferencia estructural, ni muerte o pérdida celular. Por tanto creo que habrá dos tipos de enfermedad. Puede que no permanezca la barrera, pero sí la diferenciación.
—La memoria está asociada a enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer. Usted ha trabajado en ello con el premio Nobel Tonegawa, ¿qué aporta la optogenética?
—La memoria es uno de los campos donde la optogenética está teniendo un mayor impacto. Y uno de los líderes es Tonegawa. La naturaleza de la memoria es una de las cuestiones más interesantes. ¿Es un patrón de actividad celular o se trata de una distribución de conexiones entre las neuronas? La optogenética va muy bien para comprenderlo. Puede utilizarse para recuperar o inhibir ciertos recuerdos. Y no solo eso, sino que puede cambiar la respuesta de un individuo a un recuerdo. Es ciencia básica pero hay intentos de relacionar todo esto con la enfermedad de Alzheimer. Y aunque no es mi área de trabajo, pienso que es una parte muy interesante.
—¿Se pueden trasladar a humanos los estudios con ratones?
—Es cierto que el cerebro humano tiene una gran complejidad y hay regiones que no tienen los ratones, pero la mayor parte, las estructuras básicas, son las mismas. Los hallazgos de la optogenética ya se están aplicando a humanos. Estamos viendo nuevos tipos de tratamientos basados en ella. Pero no todavía para la memoria.
—¿Qué ha aprendido sobre la ansiedad trabajando con optogenética?
—Esto es muy interesante, porque el estrés postraumático se consideró inicialmente como un trastorno de ansiedad. Y, sin embargo, no responde bien a la medicación que se utiliza para la ansiedad. Lo que ayuda a mucha gente con estrés postraumático es la terapia cognitiva, en la cual a los pacientes se les enseña a utilizar sus pensamientos para controlar sus síntomas. Y lo que implica es que hay partes del cerebro donde surgen los pensamientos que pueden regular las partes profundas del cerebro, donde se expresan miedos y ansiedades. Con optogenética hemos encontrado una conexión entre estas partes superiores del cerebro, incluyendo la corteza prefrontal, y otra estructura profunda denominada amígdala. Y hemos visto que esta conexión de la corteza puede controlar de forma poderosa el miedo y la ansiedad. Esto ha sido sorprendente porque no se conocía con anterioridad y puede ayudarnos a comprender por qué las terapias cognitivas pueden ser una herramienta tan poderosas. También ayudará a hacerlas más potentes aún.
—¿Entonces qué es mejor, una terapia o una pastilla?
—Esto es muy relevante. En Estados Unidos la mayoría de los psiquiatras incluyen terapia y medicación de forma conjunta y muchos estudios indican que esto es lo mejor. Y la optogenética ahora lo corrobora.
En 2013 el laboratorio de Deisseroth ideó una nueva técnica, llamada Clarity, capaz de volver transparente el cerebro de un roedor o una muestra de tejido humano. Uno de los primeros tejidos humanos analizados fue de un paciente con autismo. Y vieron que algunas de las neuronas establecían conexiones entre sí que no son habituales y que se parecen a las anomalías observadas en cerebros de personas con síndrome de Down.
—¿Qué ha aportado esta técnica que hace el cerebro transparente?
—Aunque es muy reciente ya hay muchos trabajos con este método. Por ejemplo, añadido a la optogenética, hemos encontrado conexiones que regulan el miedo y la ansiedad. Y otros grupos utilizan Clarity para alzhéimer o esclerosis múltiple, aunque es pronto para tener resultados.
—Ha diseñado dos métodos que necesitaba para estudiar el cerebro. ¿Está pensando ya en otros?
—Tengo un laboratorio a caballo entre la Facultad de Medicina y de Ingeniería. Muchos de mis alumnos son ingenieros y otros médicos. Y es así como me gusta, porque crea debates apasionantes y de ahí surgen las ideas. Y, sí ya tenemos nuevas cosas en marcha, aunque todavía no puedo decir nada.
—¿Cómo psiquiatra, qué le aporta ver pacientes para su investigación?
—Disfruto ejerciendo la psiquiatría y ayudar a algunos pacientes es sumamente gratificante. Y también ayuda a la ciencia, porque puedo explicar a mis alumnos lo que realmente siente una persona con autismo o depresión. Y eso nos ayuda a diseñar nuestros experimentos.
—¿Cuál sería el descubrimiento sobre le cerebro que más impactante en los próximos años?
—El mayor misterio y el más profundo puede que todavía esté a décadas de distancia o puede que jamás lleguemos allí. Pero ha habido muchos descubrimientos en los últimos años sobre los mecanismos mediante los cuales las neuronas dan lugar a comportamiento, incluso tan complejo como las interacciones sociales. Por tanto imagino que esto continuará en los próximos años y llegaremos a una comprensión más profunda de cómo el cerebro genera el comportamiento. Preguntas muy profundas sobre la consciencia, los sentimientos, las sensaciones subjetivas puede que nunca se resuelvan.
—¿La consciencia se puede estudiar con la optogenética?

—Es una cuestión muy interesante. Es difícil para un animal transmitir lo que siente o de qué es consciente. Solo tenemos su comportamiento. Sin embargo, creo que es posible empezar a abordar el momento en que algo pasa de lo inconsciente a lo consciente.







lunes, 20 de junio de 2016

Las células Breg abren la puerta al control de las enfermedades neuroinmunológicas



Los enfermos de esclerosis múltiple, neuromielitis óptica y miastenia grave podrían verse beneficiados en un futuro


Un grupo de investigación ha revisado todo el conocimiento acumulado hasta ahora sobre uno de los protagonistas del sistema inmune y del sistema nervioso: las células Breg. Su estudio revela que las alteraciones en el número y función de estas células han sido detectadas en numerosas enfermedades nerviosas como la esclerosis múltiple o la miastenia grave. Esto abre la puerta a futuras terapias para estas enfermedades.

 Anabel Paramá - Tendencias de la salud


Estamos en contacto permanente con una amplia diversidad de microorganismos patógenos. En ocasiones, estos pequeños seres vivos producen enfermedades infecciosas que logramos superar gracias al buen funcionamiento de nuestro sistema inmunológico. Lo normal es que todo suceda así. 
  
Sin embargo, el funcionamiento de este sistema es muy complejo. Los científicos han comenzado a entenderlo poco a poco obteniendo información que ha permitido determinar qué ocurre cuando algo falla. No obstante, todavía queda mucho camino por recorrer. De ahí que parezca que existe un gran hueco en este conocimiento. 
  
Nuestra manera de vivir está provocando grandes cambios en nuestro ambiente, algo que afecta a nuestro organismo. En este sentido, cobra especial relevancia el conocimiento de nuestro sistema inmune, ya que sabemos que se están produciendo cada vez más problemas médicos provenientes de disfunciones o alteraciones del mismo. 
  
En Tendencias21 hemos hablado de algunos casos que ilustran esto. Por ejemplo, hemos informado de la relación existente entre las enfermedades inmunes de una mujer gestante y la posibilidad de que su hijo sufra autismo. Asimismo, también hemos mostrado cómo el neuroblastoma infantil se produce debido a una inhibición de nuestro sistema inmunitario. 
  
Pues bien, para ayudar a solucionar este déficit del que hablamos, un grupo de investigadores de The First Hospital of Jilin University (China) y del Karolinska Institute (Suecia), han llevado a cabo un estudio de investigación sobre el conocimiento actual que existe sobre un tipo específico de células: las células Breg
  
Estas células, bastante desconocidas para la mayor parte de la población, tienen gran relevancia porque forman parte del sistema inmunológico y su ausencia o mal funcionamiento en este parecen estar directamente relacionados con graves problemas médicos, tal y como veremos más adelante. 
  
Enfermedades autoinmunes 
  
Nuestro sistema inmunológico tiene la función de reconocer todo aquello que sea propio de nuestro organismo (células, tejidos) y todo lo que sea extraño al mismo y, por tanto, potencialmente patógeno. Constituye un complejo sistema de defensa frente a todas aquellas agresiones que podamos sufrir, tanto del exterior (virus y bacterias) como de nuestro propio interior (células tumorales). Por tanto, de él depende nuestra supervivencia. 
  
En ocasiones, el mismo sistema que nos ha estado protegiendo, de repente, se vuelve en contra nuestra. Ya no distingue entre lo propio y lo extraño, por lo que acaba atacando a todas las células indiscriminadamente. Es decir, ataca nuestras propias células, órganos y tejidos sanos por error, generando enfermedades importantes: las enfermedades autoinmunes. 
  
La razón de por qué ocurre esto todavía no está nada clara. Hace falta un conocimiento más amplio y profundo sobre nuestro sistema inmune y de la actuación de todos los tipos celulares que lo conforman. 
  
Una de las principales características de este tipo de enfermedades es la pérdida de tolerancia de los linfocitos B y la producción incorrecta de anticuerpos.

Diferentes poblaciones de células Breg

Las células Breg son un tipo de linfocitos. Estos tienen capacidad regulatoria y permiten que el sistema inmune funcione al nivel deseado. De hecho, estas células reducen e inhiben la producción y la secreción de otras células del sistema inmune.

Constituyen un conjunto de células dentro de las cuales se encuentran distintas subpoblaciones en función de lo que cada una produce. Los autores del trabajo nos muestran que existe una amplia variedad de células Breg, entre las que destacan las productoras de i35-Bregs y IL-10 (interleucinas), entre otras. Pero no nos centremos en cuestiones tan técnicas.

Hace poco hemos hablado en Tendencias21 de una interesanteinvestigación en la que veíamos que un comportamiento anómalo de la microglía generaba acúmulo de residuos en el cerebro y desencadenaba una respuesta inflamatoria que empeoraba la lesión cerebral.

Pues bien, inflamaciones cerebrales como esta generan graves patologías cerebrales; y son las células Breg las encargadas de regular estos procesos inflamatorios, a través del control de otras células del sistema inmune entre ellas las denominadas interferones.

Además, se ha podido relacionar la ausencia o disminución de la población de células Breg con lesiones de tipo neuroinmunológico. Por ejemplo, con enfermedades tales como la esclerosis múltiple, la neuromielitis óptica y la miastenia grave.

Actuación de las células Breg

Para poder explicar el papel que desempeñan las células Breg en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, debemos pasar un momento por la médula ósea.

En la médula ósea de mamíferos se generan los denominados linfocitos B (los glóbulos blancos o leucocitos), uno de los principales tipos de células relacionados con el sistema inmune, ya que son los responsables de la respuesta inmune humoral (productora de anticuerpos).

Como dijimos, estos linfocitos tienen función reguladora, de ahí su nombre Breg. Esta función les permite producir un tipo de interleucina (IL-10) y reducir, gracias a ellas, la secreción de interferón (IFN). Por otro lado, y algo sumamente importante, las células Breg intervienen además en la diferenciación de linfocitos T haciendo que se produzcan linfocitos reguladores, los cuales, como hemos visto, permiten el funcionamiento normal de nuestro organismo.

En los últimos años se ha demostrado que existe un buen número de enfermedades autoinmunes que son debidas a alteraciones, tanto en el número como en la función de las células Breg. Algunas de éstas son, además de las dichas anteriormente, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide, entre otras. Pero ¿cómo actúan estas células?

Por ejemplo, la miastenia grave se produce por un defecto en la transmisión de los impulsos nerviosos a los músculos. Ello es debido a que el sistema inmune bloquea, altera o destruye los receptores que permiten la contracción muscular. El hecho de que pacientes que tienen ausencia o reducción de células Breg presenten, a su vez, miastenia grave es indicativo de la necesidad de seguir estudiando estas células para minimizar el impacto de dicha patología.

No podemos ir detallando la actuación de estas células en las diversas enfermedades, pero queda clara su intervención en los procesos de regulación del organismo. De ahí que lograr mantener su población y funcionamiento será vital para controlar todas las enfermedades de las que hemos hablados. Algo sumamente esperanzador e importante.

El futuro de las Breg

El conocimiento sobre las células Breg, su papel y sus características, como acabamos de decir, nos permitirán controlar las enfermedades autoinmunes. Así mismo, también pueden proporcionar nuevas dianas terapéuticas en pacientes con trastornos neuroinmunitarios. Pero el camino es largo.

Los autores del trabajo afirman que primero debemos entender cómo ampliar nuestro conocimiento para poder desarrollar células Bregs eficientes in vitro. Asimismo, es vital saber la forma de llevar al máximo la función reguladora de estas células.

Todo ello permitirá abrir las puertas al desarrollo de un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos relacionados con el sistema inmune. Algo que parece que está siendo una de las líneas de trabajo fundamentales en la comunidad científica.

Sin ninguna duda, esta investigación abre una puerta a la esperanza, pero, como siempre ocurre, debemos ir viendo los pasos que se van dando y aguardando por las futuras investigaciones.

Referencia bibliográfica:

Han J, Sun L, Fan X, Wang, Z, Cheng, Y, Zhu, Y y Jin T. Role of Regulatory B Cells in Neuroimmunologic Disorders. ReviewJournal of Neuroscience Research (2016). DOI: 10.1002/jnr.23749.

jueves, 16 de junio de 2016

Relacionan la dieta y la microbiota con procesos inflamatorios y neurodegenerativos



16/06/2016Redacción / SINC
Una nueva investigación sugiere que las bacterias que viven en el intestino intervienen, aunque sea de forma mínima, en la actividad de las células del cerebro implicadas en el control de la inflamación y la neurodegeneración. Gracias al uso de modelos preclínicos y muestras de pacientes con esclerosis múltiple, se comprobó que los cambios en la dieta y en la flora intestinal pueden influir en los astrocitos cerebrales y, en consecuencia, en la neurodegeneración.

Los investigadores realizaron análisis de la expresión transcripcional de los astrocitos en un modelo de ratón de esclerosis múltiple e identificaron una vía molecular implicada en la inflamación. Así, las moléculas derivadas del triptófano (un aminoácido) actúan sobre esta vía y, cuando estas moléculas están más presentes, los astrocitos son capaces de limitar la inflamación del cerebro. De hecho, se descubrieron niveles bajos de estas moléculas de triptófano en muestras de sangre de pacientes con esclerosis múltiple, por lo que los científicos creen que déficits en la flora intestinal, en la dieta o en la capacidad de absorción o de transporte del intestino pueden llevar a carencias que contribuyen a la progresión de la enfermedad.

En conclusión, se ha demostrado por vez primera que la dieta y las bacterias intestinales colaboran para producir metabolitos que viajan por la circulación hasta el sistema nervioso central con el fin de regular la inflamación y la neurodegeneración, lo cual puede ser útil en el desarrollo de posibles dianas terapéuticas para patologías relacionadas con los procesos inflamatorios, como la esclerosis múltiple.
[Nat Med 2016]
Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, et al.

viernes, 10 de junio de 2016

El primer fármaco contra la esclerosis múltiple más agresiva llegará en un año

El medicamento, que EE UU autorizará en 2017, ha sido probado por una red internacional de hospitales, entre ellos el centro de Basurto


FERMÍN APEZTEGUIA | EL CORREO.com

El primer fármaco contra las formas más agresivas de esclerosis múltiple, que son las que avanzan de manera progresiva y constituyen el principal desafío en la lucha contra la enfermedad, se comercializará previsiblemente a partir del próximo año en Estados Unidos, según avanzó ayer el jefe de Neurología del hospital de Basurto, Alfredo Rodríguez Antigüedad, en una jornada con pacientes celebrada en Bilbao. Lo lógico, si se cumplen los plazos que se dan habitualmente en la aprobación y comercialización de medicamentos, sería pensar que el preparado llegase a los pacientes europeos un año más tarde, en torno a 2018. Los ensayos para la comprobación de la eficacia y seguridad de este medicamento se han llevado a cabo por una red internacional de hospitales, que ha contado con la participación del centro de la capital vizcaína.
«En las últimas décadas, hemos avanzado muchísimo en el abordaje de la enfermedad, pero todavía nos faltan herramientas terapéuticas para hacer frente a las que llamamos formas progresivas, que van mermando poco a poco las capacidades del paciente», explicó a EL CORREO el especialista vasco. Profesionales sanitarios y pacientes se reunieron ayer en el Palacio Euskalduna de Bilbao en una jornada de carácter científico y social organizada por la Fundación Esclerosis Múltiple de Euskadi con motivo del día mundial de la dolencia.
Avances terapéuticos
La patología es una degradación del sistema nervioso central, cuyas causas aún se desconocen y que se manifiesta por la inflamación espontánea del cerebro y la médula espinal. El mal, paulatinamente más incapacitante, se manifiesta por trastornos sensitivos, del equilibrio y del habla; y generalmente se desata en la juventud, entre los 20 y los 30 años, lo que genera un fuerte impacto en los pacientes al tratarse de la edad en que las personas comienzan a desarrollar su proyecto de vida.
La mayoría de los casos se corresponden con una forma llamada recurrente-remitente, que se expresa en forma de brotes. Como llegan se van, pero generalmente dejan alguna secuela en los pacientes, que se traduce en una pérdida, mayor o menor, de alguna capacidad. Hace sólo dos décadas, no había nada para tratar este tipo de esclerosis múltiple, que es la que afecta a más del 80% de los pacientes. «Sólo podíamos acompañarlos», resume el especialista vasco. En la actualidad, en cambio, existe todo un arsenal terapéutico formado por ocho medicamentos, a los que pronto se unirán otros dos, que ha permitido mejorar notablemente la calidad de vida de los afectados al retrasar la aparición de los brotes y contener su capacidad de daño. «Nos falta saber cómo combinarlos mejor para ajustar las terapias a las necesidades propias de cada paciente».
Las formas rebeldes representan uno de cada cinco casos, pero hasat que llegue el nuevo preparado no existe ningún arma que permita afrontarlas. «Hay toda una iniciativa de científicos internacionales centrados en este objetivo y tenemos que confiar en que su trabajo logrará los fines buscados», afirmó el jefe de Neurología de Basurto.
Antigüedad ha sido reconocido con el premio de la Sociedad Española de Neurología por sus casi 30 años de trabajo profesional frente a esta enfermedad. «Es un reconocimiento colectivo para los profesionales sanitarios, investigadores, pacientes y Administración», afirmó.



miércoles, 1 de junio de 2016

Identificado el primer gen responsable del desarrollo de la esclerosis múltiple

Las personas con una mutación específica en el gen ‘NR1H3’ tienen un riesgo del 70% de desarrollar esclerosis múltiple, sobre todo de la forma progresiva


M. LÓPEZ@Madrid - 01/06/2016

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la destrucción por el sistema inmune de la capa de mielina que protege las neuronas. Una enfermedad que padecen cerca de 46.000 españoles –y hasta 2,3 millones de personas en todo el mundo–, principalmente mujeres, y cuya causa aún no ha podido ser establecida. De hecho, y dado que los últimos descubrimientos apuntan a una importancia cada vez mayor de los factores ambientales, algunos científicos han comenzado a dudar de que la enfermedad tenga un origen genético. Sin embargo, investigadores de laUniversidad de la Columbia Británica en Vancouver (Canadá) han logrado identificar el primer gen asociado a la esclerosis múltiple, constatando así que la enfermedad es, cuando menos en algunas de sus formas, hereditaria.
Como destaca Carles Vilariño-Güell, co-autor de esta investigación publicada en la revista «Neuron», «este hallazgo es fundamental para nuestra comprensión de la esclerosis múltiple. Hasta ahora hemos sabido muy poco sobre los procesos biológicos que dan lugar a la aparición de la enfermedad, pero nuestro hallazgo tiene un potencial enrome para el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos a sus causas subyacentes, que no solo los síntomas».

Hallado el culpable

Las evidencias alcanzadas hasta el momento apuntaban que en torno a un 10-15% de los casos de esclerosis múltiple tenían un componente hereditario. Sin embargo, ningún estudio había sido capaz de identificar un solo gen relacionado con un mayor riesgo de aparición de la enfermedad.
Para llevar a cabo el nuevo estudio, los autores analizaron los datos del Proyecto Colaborativo Canadiense sobre la Susceptibilidad Genética para la Esclerosis Múltiple, trabajo en cuyo registro se almacena la información genética de más de 2.000 familias canadienses. Más concretamente, los investigadores se centraron en una familia que presentaba cinco casos de esclerosis múltiple en solo dos generaciones, lo que permitió identificar la presencia de una mutación –en el gen ‘NR1H3’– relacionada con la enfermedad.
Posteriormente, los autores identificaron en la base de datos una segunda familia en la que también hubiera varios miembros con la enfermedad. Y una vez analizaron su información genética, volvieron a encontrar la misma mutación en el gen ‘NR1H3’. De hecho, todos los miembros de ambas familias que habían desarrollado esclerosis múltiple y presentaban la mutación padecían la forma progresiva de la enfermedad –es decir, esclerosis múltiple progresiva, en la que la neurodegeneración se produce de una forma rápida y para la que a día de hoy no existe ningún tratamiento.
Finalmente, los investigadores utilizaron un modelo animal –ratones– genéticamente modificado para carecer del gen ‘NR1H3’. Y de acuerdo con los resultados, estos animales ‘knockout’ para el gen presentaban graves problemas neurológicos, incluido un notable descenso en la producción de mielina.
Como apunta Weihong Song, «la mutación ocasiona una pérdida de la funcionalidad de la proteína expresada por este gen ‘NR1H3’, llamada LXRA y que junto a otras proteínas de la misma familia controlan la transcripción de genes implicados en la homeostasis lipídica, la inflamación y la inmunidad innata. Y nuestros resultados muestran de forma clara que esta mutación tiene consecuencias en términos biológicos, así como que la proteína LXRA defectuosa conlleva al desarrollo de la esclerosis familiar».

Más allá de los genes

Pero, si muchos de los miembros de las dos familias evaluadas tenían esta mutación asociada a la esclerosis múltiple, ¿por qué no todos desarrollaron la enfermedad? Pues porque no se trata solo de los genes. También debe haber algún factor de riesgo ambiental que, todavía no identificado, desencadene su aparición.
Como refiere Carles Vilariño-Güell, «esta mutación coloca a la gente, por decirlo de alguna manera, al borde del precipicio. Pero todavía hay algo más que debe darles el ‘empujón’, que ponga el proceso de la enfermedad en marcha».
Sea como fuere, el riesgo de esclerosis múltiple que presentan las personas con esta mutación es muy significativo, cuando no crítico. Y es que como indican los autores, «la población portadora de esta mutación tienen un 70% de probabilidad de desarrollar la enfermedad». Además, la mutación, presente en hasta 1 de cada 1.000 pacientes con esclerosis múltiple, se asocia no con la forma remitente-recurrente de la enfermedad, mucho más común, sino con la forma progresiva, mucho más dañina y mortal.
Sin embargo, no todo son malas noticias. Una vez identificado el gen, es posible detectar a los portadores y tratar de evitar que desarrollen la enfermedad. Como concluye Anthony Traboulsee, co-autor de la investigación, «si una persona porta este gen, su detección nos ofrece una oportunidad precoz para ‘lanzar’ todo lo que tengamos contra la enfermedad con el objetivo de ralentizarla o, incluso, detenerla. Y hasta ahora no teníamos mucha base para hacerlo».

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FORMA PROGRESIVA RÁPIDA

Una sola mutación genética puede causar EM

Por primera vez se ha relacionado una única variante genética con cierta forma de la esclerosis múltiple (EM).
DiarioMédico  |  01/06/2016
Carles Vilariño-Güell, profesor de la Universidad de British Columbia (Vancouver). (UBC)
Un equipo de científicos de la Universidad de British Columbia, en Vancouver (Canadá), ha demostrado que la esclerosis múltiple (EM) puede estar causada por una sola mutación genética. La variante se ha encontrado en dos familias canadienses, varios de cuyos miembros se habían diagnosticado con un tipo de EM de rápida progresión. Esta forma de la enfermedad no responde a ningún tratamiento.
La mutación se ha encontrado en el gen NR1H3, que produce una proteína conocida como LXRA. Esta molécula actúa como un interruptor de activación o desactivación de los genes. Algunos de ellos detienen la inflamación excesiva que daña la mielina o ayudan a crear nueva mielina para reparar el daño. Una sustitución de un solo nucleótido por otro en el genNR1H3 producía una proteína LXRA defectuosa, incapaz de activar ciertos genes críticos.
El descubrimiento de la mutación vendría a disipar dudas sobre la posibilidad de que ciertas formas de la EM sean hereditarias. La opinión predominante es que una combinación de muchas variaciones genéticas está detrás de un ligero aumento en la susceptibilidad. Sin embargo, en las dos familias descritas en este estudio, dos tercios de los familiares con la mutación desarrollaron la enfermedad.
"Esta mutación coloca a sus portadores al borde del precipicio, pero algo les tiene que empujar para que se ponga en marcha la enfermedad" apunta el autor principal, Carles Vilariño-Güell, profesor de Genética y miembro de la Centro Djavad Mowafaghian para la Salud del Cerebro.
Si bien solo uno de cada mil pacientes con EM podría tener esta mutación, su hallazgo ayuda a profundizar en la vía biológica que conduce a la forma de progresión rápida de la enfermedad, que afecta a un 15 por ciento de los pacientes con EM. El descubrimiento también podría ampliar el conocimiento en el tipo más común de la EM, la remitente recurrente.
Los resultados, que publica la revista Neuron, podrían servir para encontrar terapias que actúan sobre el propio gen o contrarrestar los efectos que causan enfermedades de la mutación. De manera más inmediata, la detección de la mutación en individuos de alto riesgo podría permitir un diagnóstico y tratamiento temprano antes de que aparezcan los síntomas, como una ventana de oportunidad terapéutica, como ha destacado el también autor del trabajo Anthony Traboulsee.
Por su parte, el equipo de Vilariño-Güell desarrollará un modelo de ratón con la mutaciónpara estudiar la cascada de reacciones que conduce a la EM. Actualmente, los científicos reproducen la enfermedad en los ratones bien con inyecciones de mielina, para desencadenar una respuesta inmune, o mediante su destrucción directa, pero en ningún caso como ocurre de forma natural en los seres humanos.

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La mutación de un gen explica el desarrollo de la enfermedad

Investigadores de Canadá han descubierto que las personas que portan una mutación en el gen NR1H3 tienen una probabilidad del 70% de desarrollar esclerosis múltiple. Los autores creen que este hallazgo tiene un gran potencial para diseñar nuevos tratamientos que aborden las causas subyacentes de esta enfermedad neurodegenerativa.
.SINC / A pesar de que se sabe que la esclerosis múltiple (EM) puede ser congénita en algunos casos, los intentos para encontrar genes relacionados con la enfermedad han dado escasos resultados. Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad British Columbia, en Vancouver (Canadá) ha descubierto una mutación genética que puede estar conectada directamente con el desarrollo de esta enfermedad. El estudio se ha publicado en el último número de la revista Neuron.
“Este hallazgo es fundamental para nuestra comprensión de la EM”, señala Carles Vilariño-Güell, profesor de genética de esta universidad y uno de los autores principales del trabajo. “Poco se sabe acerca de los procesos biológicos que conducen a la aparición de la enfermedad, y este descubrimiento tiene gran potencial para el desarrollo de nuevos tratamientos que aborden las causas subyacentes y no solo los síntomas”, agrega.
La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa en la que el sistema inmune ataca la mielina que protege las fibras nerviosas, alterando el flujo de información entre el cerebro y el cuerpo. Afecta a alrededor de dos millones de personas en todo el mundo y no existen tratamientos eficaces para el tratamiento de su variante más grave: la progresiva.
Entre un 10 y un 15% de los casos de EM tiene un componente hereditario, pero las investigaciones previas solo habían encontrado asociaciones débiles entre el riesgo de desarrollar la dolencia y variantes genéticas concretas.
Sin embargo, el equipo de la universidad canadiense ha demostrado que las personas que portan una mutación en el gen NR1H3 tienen una probabilidad del 70% de desarrollar la enfermedad.
Investigación de familias
En el estudio actual, los investigadores revisaron los materiales del Proyecto Colaborativo sobre la Susceptibilidad Genética a la EM de Canadá, una gran base de datos que contiene material genético de casi 2.000 familias en este país.
El equipo estudió a una familia en la que habían producido múltiples casos de esclerosis múltiple –cinco en dos generaciones– e hizo la secuenciación del exoma para buscar mutaciones raras de codificación que estaban presentes en todos los miembros de la familia con la enfermedad. Después de identificar un gen que pudiera estar implicado, comprobaron en la base de datos la misma mutación en otra familia con múltiples casos de EM. Curiosamente, todos los pacientes de estas familias con dicha mutación presentan la forma progresiva de EM.
“Una cosa importante a tener en cuenta es que, aunque esta mutación está presente en solo una de cada 1.000 personas con EM, al hacer análisis de asociación hemos encontrado también variantes comunes en el mismo gen que son factores de riesgo para la esclerosis múltiple progresiva”, destaca Vilariño- Güell. “Así que incluso si los pacientes no tienen la mutación rara, los tratamientos que se dirijan a esta vía probablemente podrían ayudarlos”.
“La mutación que encontramos en el gen NR1H3 causa la pérdida de la función de la proteína  LXRA”, dice el neurocientífico Weihong Song, otro de los autores principales. Esta proteína controla la regulación transcripcional de los genes implicados en la homeostasis de los lípidos, la inflamación y la inmunidad innata”, añade.
Se sabe que los ratones a los que se ha desactivado el gen NR1H3 tienen problemas neurológicos, incluyendo una disminución en la producción de mielina. “Existe una clara evidencia para apoyar que esta mutación tiene consecuencias en términos de función biológica y que una LXRA defectuosa en familias produce el desarrollo de EM”, apunta Song.
.Desarrollo de modelos celulares y animales
Los investigadores afirman que el descubrimiento de esta mutación les permitirá desarrollar modelos celulares y animales para la EM que son fisiológicamente relevantes para enfermedades humanas –herramientas que no han estado disponibles anteriormente–. “Estos modelos proporcionarán material para estudiar el mecanismo subyacente de la enfermedad, así como para seleccionar fármacos que se dirijan a él”, afirma Song.
Según los autores, ya hay interés por esta vía para el desarrollo de fármacos en otras enfermedades, como la aterosclerosis. “Aún es pronto y hay mucho que probar, pero si somos capaces de reutilizar algunos de estos fármacos experimentales, se podría acortar el tiempo que se necesita para desarrollar tratamientos dirigidos a esclerosis múltiple”, concluye Vilariño-Güell.
.Referencia bibliográfica:
Wang et al: “Nuclear receptor NR1H3 in familial multiple sclerosis”. http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(16)30126-X. Neuron(6 dejunio, 2016)